重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）长程治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）耐受性良好，跨线治疗潜在提高晚期NSCLC治疗疗效；规范化疗联合重组人血管内皮抑制素抗血管生成治疗可能提高晚期NSCLC患者生存受益。 患者男性，61岁。吸烟40年，1~2包/日。体表面积为1.61 m2。因“反复夜间干咳3个月”于2012年9月在当地市级医院确诊为肺恶性肿瘤[腺癌，表皮生长因子受体（EGFR）未检测，cT2N2Mx]。诊断明确后，2012年10月25日至11月23日在该院一线治疗予以吉西他滨1.6g d1、8+顺铂 40 mg d2~4/Q21d×2cys，疗效评价为疾病进展（PD）。 2013年1月5日转诊我院。入院查体，功能状态评分（PS）（ECOG评分）2分，全身浅表淋巴结未触及肿大，右上肺呼吸音粗糙，心率105次/分，心音遥远，心界明显扩大。胸部+上腹部增强CT提示：①右上肺肿瘤性病变伴纵隔淋巴结转移继发右上肺间质性炎症；②两下肺多发散在结节影，考虑转移瘤；③心包积液（图1）。头颅MRI、骨ECT、肿瘤标志物均未见异常。就诊时临床分期再评估（UICC/AJCC 第7版）为cT2N2M1a，Ⅳ期。 图1 2013年1月5日胸腹CT（注：肺部结节影显示不清晰，未截图展示） 因患者入院时，临床症状表现为活动后胸闷、气促明显，遂于2013年1月8日行心脏彩超引导下的心包穿刺置管术，心包积液脱落细胞学检查找到癌细胞，但因细胞量少，未能进行基因突变检测。予以心包积液引流+心包内灌注治疗（重组人血管内皮抑制素30 mg+顺铂40 mg+地塞米松5 mg），间隔3天一次，共3次。2013年1月25日复查心脏彩超，提示未见明显心包积液。PS评分为1分。同时，与患者及家属沟通了基因检测的重要意义，因化疗药物可医保报销，靶向药物要自费，患者拒绝基因检测。 肺恶性肿瘤 腺癌，EGFR未检测，cT2N2M1a，Ⅳ期 二线治疗 基于美国癌症综合网络（NCCN）指南，2013年2月3日-6月3日给予患者培美曲塞800 mg d1+卡铂 400 mg d2 +重组人血管内皮抑制素15 mg d1~14/Q21d×6cys。疗效评价（RECIST 1.1）为部分缓解（PR）（图2）。整体毒副反应评估（NCI-CTC 3.0）为疲乏1级、恶心1级、白细胞减少1级。功能状态评分（PS）为1分。 图2 二线治疗前后胸腹CT检查 2013年5月18日，病理检测提示检出EGFR基因外显子21的（L858R）基因突变。目前已可行维持治疗。至于原药维持，还是换药维持，患者因医保问题，选择继续培美曲赛治疗。2013年7月1日至2014年12月16日给予培美曲塞800 mg d1+重组人血管内皮抑制素15 mg d1~14/Q21~28d ×17cys治疗。 此后患者因住院时间久，输液时间长，失去耐心，拒绝联合重组人血管内皮抑制素治疗。遂于2015年1月13日至2015年5月20日改为给予培美曲塞单药800 mg d1/Q21-28d×6cys治疗。整体毒副反应评估（NCI-CTC 3.0）为疲乏1级。其间，对患者行规范的头颅MRI、骨ECT等复查。 三线治疗 2015年6月24日头颅MRI复查显示，头部出现转移灶，予以继续治疗。根据NCCN指南，无论PS评分如何，只要三线尚未使用厄洛替尼，均可使用。结合基因检测结果，遂于2015年7月1日至2015年10月20日，给予厄洛替尼（150 mg qd）治疗，其间最佳疗效评估为疾病稳定（SD），PFS为3.5个月。毒副反应为颜面部、躯干出现皮疹、瘙痒（NCI-CTC 3.0 分级：2级）。两次头颅MRI复查显示，脑部并在处于缓慢进展状态。CT提示，肺部病灶相对稳定。后因头晕症状逐渐加重，2015年10月21日于脑外科行脑部转移病灶X-刀治疗。后因头晕、副作用和经济问题，患者自行停用厄洛替尼治疗，并出院。 三线治疗后 2015年10月28日，因发现左锁骨上淋巴结进行性增大3周及外院彩超发现右肾上腺占位，再次入院。经过和患者及其家属沟通，于2015年11月15日行“彩超引导下淋巴结穿刺活检术”，术后病理免疫组化提示转移性肺腺癌。分子病理未检出EGFR基因突变位点及EML4-ALK融合基因突变位点。分子病理检测结果为该患者口服厄洛替尼后短期即出现病情进展提供了依据。此时，PS评分为1分，患者及其家属希望医生在医保范围内为患者争取治疗机会。 四线治疗 经过全科讨论，建议给予患者多西他赛联合重组人血管内皮抑制素治疗。遂于2015年12月5日至2016年4月25日，给予患者多西他赛100 mg d1+重组人血管内皮抑制素15 mg d1~14/Q21~28d×4cys治疗。最佳疗效为SD，毒副反应以疲乏为主。治疗结束后，PS评分为2分，患者强烈要求休息。 四线治疗后 2016年8月15日，患者因“胸闷、气促”再次入院。胸部+上腹部CT平扫+增强（三期）+三维重建提示，右上叶肺癌伴左锁骨上淋巴结及右肾上肿瘤转移灶较前相仿，右侧胸腔积液，较前进展。进一步行胸腔穿刺，“胸水”细胞块病理检测发现腺癌细胞，但未检测EGFR基因突变位点。此时患者PS评分为2分，疗效评价为疾病进展（PD），给予患者口服S-1单药治疗，后因患者个人原因出院。近期随访显示，患者“胸闷、气促”症状较重，一般状况较差，考虑疾病进展。 治疗回顾 一线治疗（2012年10-11月），给予吉西他滨+顺铂×2cys，疗效为PD。 二线治疗（2013年2月至2015年5月），给予培美曲赛+卡铂+重组人血管内皮抑制素×6cys+培美曲赛+重组人血管内皮抑制素×17cys+培美曲赛×6cys，疗效为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为27个月。 三线治疗（2015年7-10月），给予厄洛替尼，疗效为疾病稳定（SD），PFS为3.5个月。 四线治疗（2015年12月至2016年4月），给予多西他赛+重组人血管内皮抑制素×4cys，疗效为SD，PFS为8个月。 五线治疗（2016年7月至今），给予S-1×3cys，疗效为SD，PFS为3个月。 治疗策略依据 2012年NCCN NSCLC指南指出，腺癌、大细胞癌、非特指的NSCLC（NSCLC-NOS：EGFR突变，或ALK阴性或不明），PS 0~1分，一线治疗首选两药方案化疗，二线治疗可以选择多西他赛、培美曲赛或厄洛替尼，三线治疗如果尚未使用厄洛替尼，可直接使用。在治疗中，患者治疗方案的选择应遵循NCCN指南建议。 重组人血管内皮抑制素二线、维持、二线后联合方案，累计PFS达到35个月。二线和四线治疗，均是在接受先前治疗后出现疾病进展的情况下改为含重组人血管内皮抑制素方案治疗，并达到良好效果。 南京军区福州总医院肿瘤科 欧阳学农教授 患者赵某，2012年9月确诊为肺腺癌，2012年10月开始行方案“吉西他滨1.6 g d1、8+顺铂40 mg d2~4/Q21d”化疗2周期，疗效评价PD。2013年1月行心包穿刺置管术，心包积液脱落细胞学检查提示检出癌细胞，予心包积液引流+心包内灌注治疗（重组人血管内皮抑制素30 mg+顺铂40 mg+地塞米松5 mg），间隔3天/次，经三次治疗后复查未见明显心包积液，后2013年2月-2015年5月采用“培美+卡铂+重组人血管内皮抑制素”×6cys，疗效评价PR，PFS 27个月，2015年7-10月，口服厄洛替尼，疗效评价SD，PFS 3.5个月，2015年10月-2016年4月，行多西他赛+重组人血管内皮抑制素×4cys，疗效评价SD，PFS 8个月。 本例重组人血管内皮抑制素联合化疗，毒副反应小，二线、维持、二线后维持方案累计PFS达35个月，可作为长期化疗联合用药参考，另外，重组人血管内皮抑制素作为恶性浆膜腔积液（心包积液）联合化疗局部灌注疗效可期。病例要点
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